2024年5月20日，首都医科大学附属北京妇产医院李光辉教授团队在JCR Q1区内科权威期刊《Diabetes-metabolism Research And Reviews》（IF 8）在线发表题为“Gestational diabetes mellitus is associated with distinct folate‐related metabolites in early and mid‐pregnancy: A prospective cohort study”的研究论文。首次发现了怀孕期间不同叶酸代谢物与妊娠期糖尿病之间的关系，明确了妊娠早期未代谢叶酸水平升高与妊娠期糖尿病风险相关。
背景
妊娠期糖尿病(GDM)是一种常见的妊娠并发症，影响全球14.0%的妊娠。被诊断为妊娠糖尿病的妇女及其后代面临不良围产结局的风险逐渐升高，并且长期易感糖尿病和心血管疾病。许多资料显示，围孕期未补充合成叶酸(FA)或过量摄入，均与妊娠糖尿病发病风险有关。研究结果的差异可能是由于使用不同的指标来评估叶酸状态，种族、研究人群中维生素B12状况、体内叶酸代谢过程的变化等因素，以及对叶酸摄入量的不精确记录。鉴于妊娠糖尿病引起的重大健康影响，有必要明确妊娠糖尿病发生的潜在可改变因素。
研究方法
首都医科大学附属北京妇产医院李光辉教授团队在2022年至2023年建立一个从孕早期开始的前瞻性妊娠队列，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术分析入组者的叶酸循环代谢产物，包括红细胞5‐甲基四氢叶酸(5‐MTHF)，红细胞5,10‐亚甲基四氢叶酸(5,10‐CH2‐THF)，红细胞5‐甲酰基四氢叶酸(5‐CHO‐THF)，红细胞未代谢叶酸(UMFA)，血浆同型半胱氨酸(HCY)，血浆5‐甲基四氢叶酸(5‐MTHF)和甲基丙二酸(MMA)，同时检测叶酸代谢基因MTHFR和MTRR基因型以及精确记录叶酸摄入量。
研究结果
结果显示，妊娠早期的红细胞未代谢叶酸(UMFA)、血浆同型半胱氨酸(HCY)、妊娠中期的红细胞总叶酸、红细胞5‐甲基四氢叶酸，红细胞5,10‐亚甲基四氢叶酸、血浆5‐甲基四氢叶酸与GDM显著相关。未发现FA摄入量、MTHFR/MTRR基因多态性与GDM之间存在显著关联。
讨论
越来越多的研究表明，红细胞叶酸、血清/血浆叶酸升高与GDM风险增加有关。值得注意的是，服用叶酸后，需要肝脏将其转化为具有生物活性的5-MTHF，其中间代谢产物5,10‐CH2‐THF、5‐CHO‐THF也参与这一过程。5-MTHF是叶酸的主要活性产物，作为甲基供体参与各种代谢反应，包括HCY转化为蛋氨酸，从丝氨酸合成甘氨酸，以及DNA前提分子的合成。在服用FA补充剂的孕妇和非孕妇体内普遍存在UMFA，并且它与GDM的发展有关。不同于以往研究推测UMFA与GDM直接关系，本研究已确定妊娠早期UMFA升高与GDM风险增加的关系。UMFA影响妊娠期间葡萄糖代谢的机制尚不清楚。据报道，血液中的UMFA与自然杀伤(NK)细胞功能障碍有关，导致免疫功能失衡促进疾病发展。也有证据证明，HCY水平升高在这一病理过程中起中介作用。我们发现UMFA与HCY呈正相关：在妊娠早期UMFA、HCY与GDM风险增加相关。HCY作为一种参与单碳代谢的蛋氨酸衍生氨基酸，需要足够的活性5-MTHF进行转硫，或再甲基化为蛋氨酸以完成细胞甲基化。高UMFA水平表明叶酸代谢紊乱，可能损害蛋氨酸循环的活性，导致HCY的积累，引发高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症可损害特定葡萄糖转运体向质膜的易位，减少全身葡萄糖摄取，扰乱胰岛β细胞功能，并诱导胰岛素抵抗和葡萄糖代谢紊乱。同时本研究发现妊娠中期红细胞总叶酸水平≥578.96 ng/mL与GDM风险增加相关，与先前报道的≥600 ng/mL GDM风险增加的阈值相近。在我国的研究中，相当大比例的孕妇(42.4%-47.4%) 表现出红细胞叶酸水平不足。Zhang等人报道孕妇的红细胞叶酸浓度为442.0 (290.8-619.2)ng/mL，而本研究发现的红细胞叶酸浓度更低，为372.72 (255.16-500.54)ng/mL。两项研究的结果表明，叶酸不足在孕妇中明显普遍存在。同时值得关注，长期高剂量叶酸摄入量(≥800μg/天)与GDM风险增加有关。在我国，孕妇服用的多营养素补充剂其每片含有800μg的FA，这引起了我们对过量叶酸摄入的担忧。同样，在强制强化叶酸补充的国家，孕妇如果额外大量补充叶酸，也有过量服用的风险。因此，围孕期叶酸补充应在充分评估个人红细胞叶酸代谢循环状态的基础上准确量化和个体化。本次研究由威尼斯wns.8885556创始人栗琳博士领衔的科研团队，提供临床质谱检测工作。威尼斯wns.8885556基于质谱技术开发的红细胞叶酸谱检测，可同时检测分析红细胞总叶酸及不同叶酸代谢产物含量，全面覆盖叶酸代谢通路关键产物，精准评估机体叶酸营养情况，科学指导叶酸补充。
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